Состав и форма выпуска
Концентрат — 1 мл/1 амп.:
- Активное вещество: изосорбида динитрат 1 мг/10 мг.
- Вспомогательные вещества: натрия хлорид — 9 мг, вода д/и — до 1 мл.
10 мл — ампулы стеклянные (5) — упаковки ячейковые контурные полимерные (2) — пачки картонные.
Описание лекарственной формы
Концентрат для приготовления раствора для инфузий прозрачный, бесцветный.
Фармакологическое действие
Изосорбида динитрат — периферический вазодилататор, влияющий преимущественно на венозные сосуды. Оказывает антиангинальное действие, вызывает гипотензивный эффект. Механизм действия связан с высвобождением оксида азота (эндотелиального релаксирующего фактора) в эндотелии сосудов, вызывающего активацию внутриклеточной гуанилатциклазы, следствием чего является повышение содержания цГМФ (медиатор вазодилатации), что, в конечном счете, приводит к расслаблению гладких мышц сосудов.
Изосорбида динитрат действует на периферические артерии и вены. Расслабление вен приводит к снижению венозного возврата к сердцу (преднагрузка), что снижает давление наполнения левого желудочка. Также происходит (хотя и в меньшей степени) расширение артериальных сосудов, что сопровождается снижением АД, уменьшением ОПСС (постнагрузка). Снижение пред- и постнагрузки приводит к снижению потребления кислорода миокардом. Способствует перераспределению коронарного кровотока в пользу субэндокардиальных зон, особенно при атеросклерозе коронарных артерий (преимущественно крупных). Вазодилатация коллатеральных артерий может улучшать кровоснабжение миокарда. Купирует коронароспазм, улучшает гемодинамику у пациентов с хронической сердечной недостаточностью как в покое, так и при физической нагрузке.
Снижая потребление кислорода миокардом и улучшая доставку кислорода к ишемизированным участкам, уменьшает зону повреждения миокарда, расслабляет также гладкие мышцы бронхов, ЖКТ, желче- и мочевыводящих путей.
Снижает приток крови к правому предсердию, способствует снижению давления в малом круге кровообращения и регрессии симптомов при отеке легких.
Расширяет сосуды головного мозга, твердой мозговой оболочки, что может сопровождаться головной болью.
Как и к другим нитратам, развивается перекрестная толерантность. После отмены (перерыва в лечении) чувствительность к нему быстро восстанавливается.
Фармакокинетика
Поскольку препарат применяется в/в, отсутствует эффект ‘первого прохождения’ через печень.
Изосорбида динитрат метаболизируется благодаря участию ферментной системы глютатион-S-трансферазы. Активные метаболиты, образующиеся при отщеплении нитрогруппы, изосорбид-2-нитрат и изосорбид-5-нитрат, имеют T1/2 от 1.5 до 2 ч или от 4 до 6 ч соответственно. T1/2 изосорбида динитрата, введенного в/в, составляет 10 мин.
Клиническая фармакология
Периферический вазодилататор. Антиангинальный препарат.
Показания к применению
- Купирование затяжного приступа стенокардии (в т.ч. нестабильная или вазоспастическая стенокардия),
- острый инфаркт миокарда,
- острая левожелудочковая недостаточность,
- контроль АД при его повышении перед и во время хирургических операций, особенно в сердечно-сосудистой хирургии.
Противопоказания к применению
- Острая сосудистая недостаточность (сосудистый коллапс),
- кардиогенный шок, если невозможна коррекция конечного диастолического давления левого желудочка с помощью внутриаортальной контрпульсации или препаратов с положительным инотропным действием),
- гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия,
- констриктивный перикардит,
- тампонада сердца,
- выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст.),
- тяжелая гиповолемия,
- тяжелая анемия,
- тяжелый аортальный и субаортальный стеноз, митральный стеноз,
- черепно-мозговая травма,
- кровоизлияние в мозг,
- повышенное внутриглазное давление, в т.ч. закрытоугольная глаукома,
- одновременный прием ингибиторов ФДЭ5 (в т.ч. силденафил, варденафил, тадалафил, уденафил), поскольку они потенцируют гипотензивное действие нитратов,
- одновременное применение со стимулятором растворимой гуанилатциклазы — риоцигуатом,
- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены),
- повышенная чувствительность к активному веществу, другим органическим нитратам и вспомогательным веществам.
С осторожностью:
- низкое давление наполнения левого желудочка, в т.ч. при остром инфаркте миокарда, нарушении функции левого желудочка (например, при левожелудочковой недостаточности),
- аортальный и/или митральный стеноз легкой и средней степени,
- заболевания, сопровождающиеся повышенным внутричерепным давлением (до настоящего время повышение внутричерепного давления наблюдалось только после в/в введения нитроглицерина в высоких дозах),
- склонность к ортостатической гипотензии (ортостатическое нарушение регуляции кровообращения),
- тяжелая почечная недостаточность,
- тяжелая печеночная недостаточность (риск развития метгемоглобинемии),
- гипотиреоз,
- недостаточное и неполноценное питание,
- беременность.
Применение при беременности и детям
Данные о влиянии препарата на фертильность человека отсутствуют. Адекватных и хорошо контролируемых исследований безопасности применения изосорбида динитрата не проведено. В исследованиях репродуктивности. проведенных на крысах и кроликах в дозах, достигающих уровня материнской токсичности, не было выявлено признаков вредного воздействия изосорбида динитрата на плод. Поскольку в исследованиях на животных не всегда удается воспроизвести влияние препарата на человека, по соображениям безопасности препарат может применяться при беременности и в период грудного вскармливания только строго по назначению врача, после тщательной оценки пользы для матери и возможного риска для плода, поскольку к настоящему времени недостаточно данных о последствиях его применения у беременных и кормящих матерей.
Имеются сведения о проникновении нитратов в грудное молоко, но точное содержание изосорбида динитрата в грудном молоке не определялось. Также сообщалось о возможном риске развития метгемоглобинемии у младенцев, поэтому при необходимости введения препарата, грудное вскармливание необходимо прекратить.
Применение у детей
Противопоказан в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
Побочные действия
Для оценки частоты возникновения нежелательных явлений использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ): очень часто (≥10% назначений), часто (≥1% и <,10%), нечасто (≥0.1% и <,1%), редко (≥0.01% и <,0.1%), очень редко (<,0.01%), частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — тахикардия, ортостатическая гипотензия, нечасто — парадоксальное усиление приступов стенокардии, коллапс (иногда сопровождающийся брадиаритмией и обмороком), преходящая гипоксемия вследствие относительного перераспределения кровотока в гиповентилируемые альвеолярные участки (у пациентов с ИБС — может приводить к гипоксии миокарда), очень редко — выраженное снижение АД.
Со стороны пищеварительной системы: нечасто — тошнота, рвота, очень редко — изжога.
Со стороны ЦНС: очень часто — головная боль, часто — сонливость, легкое головокружение.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожные аллергические реакции (в т.ч. сыпь), гиперемия кожи, очень редко — ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, частота неизвестна — эксфолиативный дерматит.
Прочие: часто — астения.
Возможно развитие толерантности (в т.ч. перекрестной к другим нитратам). Для предотвращения развития толерантности следует избегать непрерывного применения высоких доз препарата.
Для органических нитратов были отмечены случаи развития выраженной артериальной гипотензии, сопровождающейся тошнотой, рвотой, беспокойством, бледностью и повышенным потоотделением.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту следует сообщить об этом врачу.
Лекарственное взаимодействие
Возможно усиление гипотензивного действия при применении изосорбида динитрата с:
- гипотензивными средствами (например, бета-адреноблокаторами, диуретиками, блокаторами медленных кальциевых каналов, ингибиторами АПФ),
- сосудорасширяющими средствами (вазодилататорами),
- антипсихотическими средствами (нейролептиками),
- трициклическими антидепрессантами,
- этанолом и этанолсодержащими средствами,
- при одновременном применении со стимулятором растворимой гуанилатциклазы риоцигуатом — риск развития артериальной гипотензии.
При одновременном приеме препарата и ингибиторов ФДЭ5 (в т.ч. силденафила, тадалафила, варденафила, уденафила) возможно потенцирование гипотензивного действия.
При одновременном применении сапроптерина и изосорбида динитрата возникает повышенный риск артериальной гипотензии (т.к. сапроптерин, являясь коферментом синтетазы оксида азота, потенцирует синтез дополнительного количества оксида азота).
При одновременном применении с дигидроэрготамином возможно увеличение концентрации и усиление его гипотензивного действия.
Изосорбида динитрат при в/в введении ослабляет антикоагулянтный эффект гепарина.
Пациентам, ранее получавшим органические нитраты, может потребоваться повышенная доза изосорбида динитрата.
Нитросоединения могут снижать терапевтический эффект норэпинефрина (норадреналина).
Барбитураты ускоряют метаболизм и снижают концентрацию нитросоединений в плазме крови.
При одновременном применении с амиодароном, пропранололом, блокаторами медленных кальциевых каналов (верапамилом, нифедипином и другими) возможно усиление антиангинального эффекта.
Дозировка
Режим дозирования устанавливается индивидуально в соответствии с клиническим состоянием пациента и показателями гемодинамики.
Вводят в/в медленно. Рекомендуемая начальная доза от 1-2 мг/ч в зависимости от реакции больного (при условии мониторирования АД, ЧСС, ЭКГ и диуреза). Максимальная доза препарата составляет 8-10 мг/ч. Для пациентов с сердечной недостаточностью, как правило, требуются повышенные дозы — в отдельных случаях до 50 мг/ч. Средняя доза составляет приблизительно 7.5 мг/ч.
Пациентам, которые раньше принимали органические нитраты (например, изосорбида динитрат, изосорбида-5-мононитрат и нитроглицерин) можно вводить более высокие дозы препарата Изакардин® для достижения желаемого гемодинамического действия.
Препарат следует вводить в разведенном виде в/в с помощью автоматических инфузионных систем или в неразведенном виде с применением шприцевого инфузионного насоса в стационарных условиях под постоянным контролем показателей сердечно-сосудистой системы.
Препарат совместим с такими инфузионными растворами, применяемыми в стационаре, как 0.9% раствор натрия хлорида, 5-30% раствор декстрозы (глюкозы), раствор Рингера, растворы, содержащие альбумин. При комбинации с другими инфузионными растворами следует обращать внимание на информацию соответствующих производителей об их растворах, а также на совместимость, противопоказания, побочное действие.
Применение разведенного раствора для инфузий
- концентрация 100 мкг/мл (0.01%): 50 мл концентрата Изакардин® 1 мг/мл (5 ампул по 10 мл) необходимы для приготовления 500 мл готового раствора для инфузий,
- концентрация 200 мкг/мл (0.02%): 100 мл концентрата Изакардин® 1 мг/мл (10 ампул по 10 мл) необходимы для приготовления 500 мл готового раствора для инфузий.
Таблица расчета дозы препарата
| Доза | 100 мкг/мл (0.01% раствор) | 200 мкг/мл (0.02% раствор) | ||
| мг/ч | мл/ч | капли/мин | мл/ч | капли/мин |
| 1 | 10 | 3-4 | 5 | 1-2 |
| 2 | 20 | 7 | 10 | 3 |
| 3 | 30 | 10 | 15 | 5 |
| 4 | 40 | 13 | 20 | 7 |
| 5 | 50 | 17 | 25 | 8 |
| 6 | 60 | 20 | 30 | 10 |
| 7 | 70 | 23 | 35 | 12 |
| 8 | 80 | 27 | 40 | 13 |
| 9 | 90 | 30 | 45 | 15 |
| 10 | 100 | 33 | 50 | 17 |
1 мл соответствует 20 каплям.
В зависимости от клинической картины, показателей гемодинамики и ЭКГ лечение может быть продолжено до 3 дней или дольше.
Информация о необходимости коррекции дозы у пожилых пациентов отсутствует.
Передозировка
Симптомы: выраженное снижение АД с симптомами ортостатической вазодилатации, рефлекторная тахикардия и головная боль. Может появиться бледность, повышенное потоотделение, нитевидный пульс, слабость, головокружение, в т.ч. постуральное, гиперемия кожи, тошнота, рвота, диарея. В высоких дозах (более 20 мг/кг массы тела) возможно появление метгемоглобинемии, цианоза, тахипноэ, диспноэ из-за образования нитрит-ионов вследствие метаболизма изосорбида мононитрата, также возможно появление чувства тревоги, потеря сознания и остановка сердца. Не исключено, что эти симптомы могут быть вызваны передозировкой изосорбида динитрата.
При очень высоких дозах препарата может повышаться внутричерепное давление, что может приводить к церебральным симптомам (головная боль, головокружение, сонливость). При хронической передозировке выявляется повышение метгемоглобина.
Лечение: при появлении симптомов передозировки введение препарата необходимо прекратить. При выраженном снижении АД и/или состоянии шока — придать пациенту горизонтальное положение с приподнятыми ногами и провести мероприятия по восполнению ОЦК, в исключительных случаях для улучшения кровообращения можно проводить инфузии норэпинефрина (норадреналина) и/или допамина. Введение эпинефрина (адреналина) и родственных ему соединений противопоказано! При метгемоглобинемии: аскорбиновая кислота — 1 г внутрь или в форме натриевой соли в/в — 0.1-0.15 мл/кг 1% раствора до 50 мл, оксигенотерапия, гемодиализ, обменное переливание крови.
Меры предосторожности
Неотложное лечение с применением препарата Изакардин® не должно применяться у пациентов, которые непосредственно перед этим принимали ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (например, силденафил, тадалафил, варденафил, уденафил).
Во время лечения необходим контроль следующих показателей сердечно-сосудистой системы и других жизненно важных органов.
Концентрат стерилен, не содержит консервантов, не рассчитан на многоразовое применение. Концентрат следует применять сразу после вскрытия.
Для в/в введения раствора для инфузий применяются системы для переливания крови из полиэтилена, полипропилена и политетрафторэтилена.
Инфузионные материалы из поливинилхлорида или полиуретана снижают эффективность препарата в результате адсорбции, что приходится восполнять увеличением дозы. Если используются материалы из поливинилхлорида и/или полиуретана, необходимо контролировать концентрацию изосорбида динитрата и корректировать дозу, если это необходимо.
Пациентам, соблюдающим диету с ограничением натрия, следует учитывать, что препарат содержит 0.15 ммоль (3.54 мг) натрия в 1 мл.
Т.к. концентрат является перенасыщенным раствором, при его применении в неразведенном виде может наблюдаться кристаллизация вещества. Несмотря на то, что в обычных условиях это не влияет на активность, в случае кристаллизации концентрат в ампулах использовать не рекомендуется.
Раствор для инфузий должен быть использован в течение 24 ч после разведения.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности в виду того, что прием препарата может привести к снижению скорости двигательных и психических реакций.
